O Dr. Gregory House é um médico genial, mas misantropo e viciado em analgésicos, que lidera uma equipe de diagnóstico em um hospital de Nova Jersey. Com um cinismo implacável e métodos pouco ortodoxos, ele trata os casos médicos mais raros e misteriosos como quebra-cabeças complexos, desafiando todos ao seu redor para chegar à verdade.
Uma mulher em estado adormecido é levada a clínica por seu marido. Os médicos tentam definir o diagnóstico, mas questões conjugais podem atrapalhar esse laudo.
Dr. House e sua equipe tentam controlar a hemorragia de um jovem acidentado e salvar sua vida. Enquanto isso, Dr. House também tenta se livrar do vício em analgésicos.
Um garoto acredita estar amaldiçoado e apresenta sintomas parecidos com uma pneumonia. Seu pai, um dos maiores investidores do hospital, pede ajuda a House e sua equipe para diagnosticar o caso.
Um bilionário toma conta do hospital e quer eliminar os gastos feitos por Dr. House. Enquanto isso, Dr. House diagnostica uma mulher, aparentemente com a vida perfeita, que fica paralisada.
Para que House não tenha que demitir um dos membros de sua equipe, Vogler pede que ele trate um senador e faça um discurso a favor de um novo remédio de sua indústria.
Durante uma epidemia de meningite que se espalha por toda a clínica, House se concentra em um único paciente: uma menina de 12 anos, cujos sintomas não se parecem com os de nenhum outro doente.
Stacy Warner, ex-namorada de House, reaparece para buscar ajuda para seu atual marido, que está doente. Enquanto o médico decide entre assumir, ou não, o caso, Cuddy o força a apresentar uma aula expositiva para alunos de medicina.
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